黄河教授团队Cell Research发表论文 通用型CAR-T细胞为T系血液肿瘤治疗带来新突破

发布时间 / 2022-09-26 10:25:48 文章来源 / 足球彩票购买app推荐 462
9月24日,足球彩票购买app推荐血液与免疫疾病领域首席科学家、浙江大学医学院附属第一医院黄河教授团队最新研究成果“靶向CD7通用型CAR-T细胞治疗复发/难治性CD7阳性血液系统恶性肿瘤的I期临床研究”登上《推荐几个足彩外围app》。这是全球首个通用型靶向CD7 CAR-T细胞治疗难治/复发CD7阳性血液系统恶性肿瘤的Ⅰ期临床研究报道,该研究展示了CAR-T细胞疗法在T系血液肿瘤治疗方面的新突破。
黄河教授为该论文通讯作者,浙江大学医学院附属第一医院胡永仙主任医师为第一作者。南京北恒生物科技有限公司(Nanjing Bioheng Biotech Co., Ltd.,简称北恒生物为合作单位,北恒生物首席科学官任江涛博士为共同通讯作者,周亚丽博士为共同第一作者。
该一期临床研究采用单臂、开放标签、剂量递增设计,共设置3个剂量。研究的主要目的是评估通用型CD7-CAR-T细胞的安全性和耐受性,次要目的是评估通用型CD7-CAR-T细胞的初步抗肿瘤活性和其药代动力学特征。在输注通用型CD7-CAR-T细胞前,给予患者氟达拉滨、环磷酰胺和依托泊苷进行淋巴细胞清除性化疗。安全性及耐受性良好,无剂量限制性毒性(DLT)、移植物抗宿主病(GvHD)及≥3级的CRS事件发生。11例可评估患者中,ORR为82%;其中8例白血病患者,6例(75%)患者获得MRD-CR/CRi。
黄河教授表示:“T细胞恶性肿瘤是高度侵袭性的血液系统肿瘤,通常与预后不良有关。特别是复发或难治性疾病预后很差,5年总生存率低于20%。因此迫切需要开发针对这类疾病的新疗法。RD13-01细胞治疗T系血液肿瘤不仅表现出优越的安全性和显著的疗效,同时体现了通用型CAR-T细胞对这类进展迅速的恶性肿瘤患者的适用性。RD13-01产品输注等待时间短(入组到输注的等待时间≤7天),无患者在等待输注过程中因疾病进展、制备失败等原因而无法接受输注。通用型CAR-T细胞产品,尤其为侵袭性高、进展迅速的疾病患者提供更多的选择,以解决未满足的临床需求。”

制备针对T系血液肿瘤CAR-T细胞极具挑战

在CAR-T细胞疗法领域,已经有多个针对B细胞恶性肿瘤的产品问世,包括6个美国上市产品和2个中国上市产品。

市面上的CAR-T细胞产品,均来源于自体细胞,而血液肿瘤患者的自体CAR-T细胞在制备中也存在以下局限:第一,处于疾病终末期的患者通常经过了长期的化疗和靶向治疗,机体处于低免疫水平状态,制备过程中难以采集足够数量的功能正常的T淋巴细胞,从而导致产品质量不佳;第二,自体CAR-T细胞不能大规模生产;第三,自体CAR-T细胞从采集到回输需要一定时间,可能导致患者错过最佳治疗时机。而通用型CAR-T细胞则可以突破这些局限,通用型CAR-T细胞是从健康捐献者中获得T细胞,通过敲除T细胞的人类白细胞抗原(HLA)基因及T细胞受体(TCR)基因,避免了宿主对输注的CAR-T细胞产生免疫排斥反应。因而,通用型CAR-T细胞将成为该疗法领域的重要发展方向。

然而,针对T系血液肿瘤的CAR-T细胞产品研发依然面临着许多挑战。那么,具体的挑战体现在哪里?黄河教授解释,第一,制备自体CAR-T细胞可能会被恶性T细胞污染;第二,CAR-T制备过程中会产生自我杀伤,导致制备失败;第三,在治疗中,CAR-T细胞会杀伤自身T细胞,进而导致重度免疫缺陷;第四,制备异体CAR-T细胞还需要考虑免疫排斥的问题。目前,可用于治疗T系血液肿瘤的潜在靶点包括CD4、CD5、CD7等,其中CD7可在多种T系血液肿瘤中高度表达,因此备受研究者们青睐。关于靶向CD7 CAR-T细胞产品的研发,国际上目前还处于临床前研究阶段,中国学者在这个领域已经发表临床研究报告,标志在该领域处于国际领先地位。


T系血液肿瘤治疗取得新突破

“我们临床应用CAR-T细胞疗法将近10年,已经做过非常多的靶点,攻克T系血液肿瘤是我们一直的梦想。”黄河教授表示,这次制备的CD7靶向通用型CAR-T细胞运用了合成生物学的概念,经过包括慢病毒转染、CRISPR/Cas9的定点敲除等多项技术进行多基因多靶点操作,制备难度较大,但令人欣喜的是,我们取得了成功。

黄河教授总结了CD7靶向通用型CAR-T细胞具备的三个特点——

可以治疗CD7高表达的多种血液系统恶性肿瘤:除了可以有针对性地治疗CD7阳性的T系淋巴瘤,对于髓系当中有CD7表达的髓系白血病也有很好的疗效;

通用型CAR-T细胞:避免患者因病情无法得到保质保量的T细胞,也最大程度降低了生产成本和患者经济成本;

兼具疗效和安全性:在疗效方面,可治疗复发/难治性CD7阳性血液系统恶性肿瘤,其CR率为75%;安全性方面,并发症可控,且程度较轻。该研究结果显示,细胞因子释放综合征(CRS)为轻度,移植物抗宿主病(GVHD)或免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)均未发生,且在CAR-T治疗以后,有一群CD7阴性T细胞会扩增代替原有T细胞的免疫功能,因此并不会造成重度T细胞功能缺陷。


坚持“四个面向” 推动科技惠及民生

I期临床试验结果后,仍要探索不止,百尺竿头更进一步。在通用型方面,团队尝试从技术角度对其特点进行优化。黄河教授介绍,目前通用型细胞都具有一个特点——体内续存时间较短,所以一般都需要造血干细胞移植,但是我们希望通过基因工程改造的方法,让CAR-T细胞存续更长时间,直接使用CAR-T疗法就能够达到疾病根治;在CD7靶点方面,团队尝试对T系血液肿瘤其它靶点进行探索研究;在其他病种治疗方面,团队尝试探索CD7及其它针对性靶点在髓系白血病中的靶向作用。

黄河教授说,医学中心是围绕重大医学问题,开展基础与临床研究的创新场。CAR-T技术真正体现了从基础研究到临床实践的转化,也真正践行了临床医生跟科学家一起,在科学体系上进行合作和创新。

坚持面向世界科技前沿、面向经济主战场、面向国家重大需求、面向人民生命健康,不断向科学技术广度和深度进军“‘四个面向’赋予了科研工作者在新发展阶段的历史使命,也是我们的行动指南。”黄河教授说,CAR-T技术的意义不仅在于制备了一种细胞,更在于最终在临床治疗上取得重要突破,推动科技成果惠及民生,满足人民对美好生活的需要,有力支撑健康中国建设未来,黄河教授期待国内科学家和临床医生一起携手攻克通用型CAR-T的瓶颈问题,在T系和髓系肿瘤治疗上取得更多成果,使我们的新技术造福更多患者。




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